T/CI 1423-2026 CAR-T细胞治疗B-NHL毒副作用临床管理规范

　　ICS 11.020 CCS C 05

　　团 体 标 准

　　T/CI 1423—2026

　　CAR⁃T 细胞治疗 B⁃NHL 毒副作用

　　临床管理规范

　　Clinical specifications for toxicity management after CAR⁃T therapy in B⁃NHL

　　2026⁃01⁃15 发布 2026⁃01⁃15 实施

　　中国国际科技促进会 发 布

　　T/CI 1423—2026

　　T/CI 1423—2026

　　前 言

　　本文件按照 GB/T 1.1—2020《标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草规则》的规定起草 。

　　请注意本文件的某些内容可能涉及专利 。本文件的发布机构不承担识别专利的责任 。

　　本文件由上海市同济医院(同济大学附属同济医院)提出 。

　　本文件由中国国际科技促进会归口 。

　　本文件起草单位：上海市同济医院(同济大学附属同济医院)、浙江大学医学院附属第二医院 、天津医科大学总医院 、华中科技大学同济医学院附属同济医院 、北京大学第三医院 、南昌大学第一附属医院 、复旦大学附属浦东医院 、福建医科大学附属第一医院 、武汉大学中南医院 、安徽医科大学第二附属医院 、宁波大学附属第一医院 、中山大学孙逸仙纪念医院 、丽水市中心医院 、嘉兴大学附属医院(嘉兴市第一医院)、广东医科大学附属医院 、湛江中心人民医院 、南昌大学第二附属医院 、山东大学齐鲁医院(青岛)。

　　本文件主要起草人：梁爱斌、李萍、钱文斌、邵宗鸿、张义成、骆休、张文君、修冰、余明华、李菲、景红梅、纪建松 、周芙玲 、隗佳 、曾志勇 、翟志敏 、龙志国 、杨志刚 、盛立霞 、聂大年 、马丽萍 、何红华 、王一浩 、曾惠 、张刚 、许能文 、陶千山 、文瑞婷 、汪清铭 、程婧 、郭冬梅 。

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　　引 言

　　嵌合抗原受体修饰 T 细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T Cell immunotherapy，简称 CAR⁃T 疗法)在多种血液肿瘤中都取得很好的疗效 ，已成为复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(Non⁃Hodgkin's Lym ⁃ phoma，NHL)的 重 要 治 疗 手 段 。 目 前 ，全 球 范 围 内 有 多 款 CAR ⁃T 产 品 获 批 上 市 。 国 内 外 各 种 新 型CAR⁃T 细胞(如双靶点 CAR⁃T 细胞 、多种 CAR⁃T 细胞序贯治疗等)以及 CAR⁃NK 细胞等在不断研发和开展临床研究中 。此外，随着越来越多临床研究的开展，CAR⁃T 细胞治疗被证实在更前线使用获益更大 ，适应症和适用人群在不断扩大 。在关注疗效的同时 ，临床及科研工作者也关注到 CAR⁃T 细胞治疗相关毒副作用，提示临床的防控管理需要逐步规范 。

　　CAR ⁃T 细 胞 治 疗 相 关 的 毒 副 作 用 主 要 包 括 细 胞 因 子 释 放 综 合 征(Cytokine Release Syndrome， CRS)、免 疫 效 应 细 胞 相 关 神 经 毒 性 综 合 征(Immune Effector cell associated neurotoxicity syndrome， ICANS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征(Hemophagocytic Lymphohistiocyto ⁃ sis/Macrophage Activation Syndrome，HLH/MAS)，免疫效应细胞相关血液毒性(Immune Effector Cell Associated Hematotoxicity，ICAHT)，低丙种球蛋白血症等 。除此之外还包含 CAR⁃T 细胞治疗可能出现的其他毒副作用，如感染 、肿瘤溶解综合征等 。

　　真实世界的数据显示 CAR⁃T 细胞治疗后的毒副作用比临床研究的更多 ，主要的原因是部分患者比临床试验入组的患者状态差 ，比如说患者肿瘤负荷高 、年龄大 、存在合并症 、体能状态差或者存在脏器功能不全等等 。而且 CAR⁃T 临床研究是选择在有丰富临床试验经验的医学中心进行 ，而真实世界中，越来越多的医院都可以开展 CAR⁃T 细胞治疗，患者的安全性和毒副作用的管理值得关注和重视 。

　　因此 ，设立 CAR⁃T 治疗 B⁃NHL 毒副作用临床管理规范和行业标准 ，对于促进 CAR⁃T 细胞治疗良性发展至关重要 。

　　本文件旨在对 CAR⁃T 细胞治疗 B⁃NHL 的毒副作用的临床管理进行详细阐述，以保障 CAR⁃T 细胞治疗的安全性，提高患者的获益 。

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　　CAR⁃T 细胞治疗 B⁃NHL 毒副作用

　　临床管理规范

　　1 范围

　　本文件规定了 CAR⁃T 细胞治疗 B⁃NHL 毒副作用管理的“评估 、分级 、处理 ”的要求，描述了 CAR⁃ T 细胞输注后的联合治疗以及其他毒副作用的处理 ，给出了 CAR⁃T 细胞治疗后的特征性不良反应和常规辅助治疗方法 。

　　本文件适用于 CAR⁃T 治疗 B⁃NHL 毒副作用的临床管控 。

　　2 规范性引用文件

　　下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款 。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件 。

　　中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2020年版)

　　3 术语和定义

　　下列术语和定义适用于本文件 。

　　3.1

　　嵌合抗原受体 T 细胞 chimeric antigen receptor T cell;CAR⁃T cell

　　患者自身或供者来源的 T 细胞进行基因修饰后 ，成为能够表达嵌合抗原受体(CAR)进而特异性识别肿瘤抗原的一种 T 细胞 。

　　3.2

　　细胞因子释放综合征 cytokine release syndrome;CRS

　　CAR⁃T 细胞治疗后 ，T 细胞 、巨噬细胞等免疫细胞被激活 ，释放大量细胞因子(如白细胞介素⁃6、白细胞介素⁃1、肿瘤坏死因子⁃α 等)，导致全身性炎症反应综合征 。

　　注：CRS 是 CAR⁃T 细胞治疗过程中最常见的严重不良反应之一 。

　　3.3

　　噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 hemophagocytic lymphohistiocytosis;HLH

　　巨噬细胞活化综合征 macrophage activation syndrome;MAS

　　一种涵盖了多种严重免疫功能异常 ，特征性表现为巨噬细胞和淋巴细胞的活化 ，炎性细胞因子升高，淋巴细胞的组织浸润以及免疫介导的多器官功能衰竭的症候群 。

　　注：HLH 多见于 CRS 恢复期或伴发 CRS 过程中 。

　　3.4

　　免疫效应细胞相关血液毒性 immune effector cell associated hematotoxicity;ICAHT

　　CAR⁃T 细胞治疗后出现的血细胞减少症，表现为中性粒细胞减少 、贫血和血小板减少等 。

　　注：这种血细胞减少症通常是长期持续且延迟的，有典型的双相时间过程特征 。

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　　3.5

　　免 疫效应 细胞 相 关神 经 毒 性 综 合 征 immune effector cell associated neurotoxicity syndrome;

　　ICANS

　　在接受 CAR⁃T 细胞治疗过程中，部分患者可能出现的神经系统不良反应 。

　　注：ICANS 通常在输注 CAR⁃T 细胞后数天至数周内发生 ，常见症状包括头痛 、谵妄 、认知障碍 、震颤 、共济失调 、语言障碍 、嗜睡 、视神经乳头水肿或癫痫发作等 。

　　3.6

　　肿瘤溶解综合征 tumor lysis syndrome;TLS

　　由于 CAR⁃T 细胞强大的杀伤作用 ，肿瘤细胞的大量溶解 ，胞内物质快速释放进入血液 ，超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力 ，使代谢产物蓄积而引起高尿酸血症和代谢性酸中毒等一系列代谢紊乱 ，进而导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭等 。

　　注：肿瘤溶解综合征是 CAR⁃T 细胞治疗过程中的严重并发症之一，主要症状为高钾血症 、高磷血症 、高尿酸血症和低钙血症 。

　　3.7

　　低丙种球蛋白血症 hypogammaglobulinemia

　　血液中一种或多种免疫球蛋白(尤其是 IgG)水平显著低于正常范围的病理状态 。

　　注 1：低丙种球蛋白血症是 CAR⁃T 细胞治疗后的不良反应之一 。

　　注 2：低丙种球蛋白血症导致机体免疫功能受损，易发生反复感染 。

　　4 治疗前精准评估

　　4.1 概述

　　复发/难治非霍奇金淋巴瘤患者之间的异质性 ，严重影响着 CAR⁃T 细胞治疗的临床疗效和安全性 。基于相关外科及介入科的病理取材，病理科和检验科的组织病理 、细胞形态 、免疫表型和高通量基因组测序分析等 ，结合相关的影像学检查 ，筛选出与 CAR⁃T 细胞治疗毒副作用相关的危险因素 ，对复发/难治血液肿瘤患者进行分层治疗 。

　　4.2 病史采集

　　病史采集应涵盖以下内容：

　　——初诊时病理分型 、分期 、既往治疗经过和疗效;

　　——目前病情，末次治疗 、病灶范围 、分布 、受累器官;

　　——近 6 个月内病理活检 、免疫组化结果;

　　——既往病史，需要包括感染性 、传染性疾病等(如肝炎 、EBV 病毒感染);

　　——ECOG 评分;

　　——靶点检测(如针对 B 细胞淋巴瘤或者急性淋巴细胞白血病需检测 CD19 靶点 ，针对多发性骨髓瘤，需检测 BCMA 靶点);

　　——推荐对淋巴瘤受累器官功能进行评估 ，根据症状 、体征 、实验室 、影像学 、内窥镜等检查结果 ，评估受累脏器功能(如压迫 、梗阻 、溃疡出血等)。

　　4.3 实验室检查、特殊检查及其他有创检查

　　4.3.1 实验室检查

　　实验室检查中推荐检查项目如下 。

　　T/CI 1423—2026 ——血常规 、尿常规 、粪便常规+潜血 。

　　——血生化(肝肾功能 、甘油三酯 、乳酸脱氢酶 、心肌酶及电解质)。

　　——铁蛋白 。

　　——淋巴细胞亚群 。

　　——免疫球蛋白 。

　　——凝血功能(APTT 、PT 、TT 、Fg、FDP、D⁃D 二聚体)。

　　——病毒检测 。

　　● 推 荐 检 测 ：乙 肝 6 项 、HBV ⁃DNA 、丙 肝 、梅 毒 、HIV 、EBV;乙 型 肝 炎 病 毒 HBsAg(+)、 HBV DNA 拷贝数监测高于正常值上限者需专科医生确诊是否处于乙型肝炎病毒活动期，并进行规范的抗病毒治疗 。

　　● 可选检测：CMV 、人类疱疹病毒 、甲肝 、结核等 。

　　——细胞因子检测(检测时间点包括：基线，CRS 阶段，1 个月/3个月/6 个月)：

　　● 推荐检测：C⁃反应蛋白(CRP)、IL⁃2、IL⁃6;

　　● 可选检测：IL⁃1、IL⁃15、血清肿瘤坏死因子 TNF⁃α、血清干扰素 IFN⁃γ、IFN⁃α ;

　　● CRP 升高且体温升高者，建议查血培养 、NGS 排除感染;

　　4.3.2 特殊检查

　　特殊检查中推荐检查的项目如下：

　　——心电图;

　　——超声心动图;

　　——全身浅表淋巴结超声 、腹部超声;

　　——胸部(增强)CT 、腹部增强 CT 检查;

　　——PET⁃CT 全身扫描;

　　——头颅(增强)MRI 检查;

　　——肺功能检查;

　　——其他视患者具体病情应完善的检查(如腹腔积液应完善腹水超声检查等)。

　　4.3.3 其他有创检查

　　其他有创检查中推荐和可选检查的项目如下 。

　　——病灶病理活检检查：

　　● 推荐检查项目：免疫组化检查，FISH(包括 TP53，MYC，BCL⁃2，BCL⁃6);

　　● 可选检查项目：EBER、二代测序 、WGS/WES 。

　　——骨髓穿刺+活检检查：

　　● 推荐检查项目：细胞形态学检查 、骨髓细胞流式检查 、骨髓病理学检查;

　　● 可选检查项目：骨髓染色体核型分析 。

　　——脑脊液检查：

　　● 可疑中枢受累病例(推荐);

　　● 其他病例(可选)。

　　——胃肠镜内窥镜检查：

　　● 可疑消化道受累病例(推荐);

　　● 其他病例(可选)。

　　——其他：视患者具体病情 ，需要完善的检查(如大量胸腔积液 、腹腔积液患者应完善胸腔和腹腔

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　　穿刺引流，及胸腔和腹腔积液的常规 、生化 、细胞学 、流式细胞检测等检测)。

　　4.4 CAR⁃T 治疗风险评估

　　4.4.1 按照是否存在发生 CRS/CRES 等严重并发症的高危因素分为高危组和标危组 ，对高危组患者采取不同的预防措施 。高危组至少包含以下一项 ，不含高危因素的患者归为标危组 ，高危因素包括以下内容：

　　——ECOG 评分≥3 分;

　　——年龄≥70 岁;

　　——高 肿 瘤 负 荷 ：病 灶(所 有 最 大 径 ≥1 .5 cm 的 可 测 量 病 灶)垂 直 直 径 乘 积 的 总 和(Sum of the

　　Product of the Perpendicular Diameters for Multiple Lesions，SPD)≥100 cm2; ——巨块型病灶：单个病灶直径≥7 .5cm;

　　——病灶位于咽部 、气管旁且存在压迫症状;

　　——病灶临近胃肠 、胆管等重要空腔脏器，如病灶增大可压迫或侵犯周边脏器并影响其功能;

　　——浆膜腔受累或存在中 、大量浆膜腔积液(如胸腔积液 、腹腔积液);

　　——乙型肝炎病毒 HBsAg(+)、HBV DNA 拷贝数监测高于正常值上限或专科医生确诊处于乙

　　型肝炎病毒活动期，且未行抗病毒治疗;

　　——重要脏器淋巴瘤受累(如肺 、胰腺 、骨髓等);

　　——存在肿瘤相关性发热 。

　　4.4.2 针 对 ICAHT，可 以 参 考 CAR ⁃HEMATOX 模 型(CAR ⁃HEMATOX 评 分 系 统 见 图 1)来 预 判CAR⁃T 细胞治疗后出现血细胞减少症的程度和持续时间 。该评分包含了与基线炎症程度(如 CRP、铁蛋白)以及患者的造血储备功能(如血红蛋白 、中性粒细胞绝对值 [ANC]、血小板计数)相关的因子 ，一般在淋巴细胞清除化疗之前(输注前 5d)进行计算 ，将患者分为低危(评分 0 分~1 分)和高危(评分≥2 分)。

　　注：相对于低危患者 ，高危患者更易发生严重感染(尤其是细菌感染)，具有更高的非复发死亡率 ，并且有更差治疗结局 。强烈建议临床医生在为每一位患者进行 CAR⁃T 细胞治疗前计算 CAR⁃HEMATOX 分数，提前预判治疗风险 。

　　图 1 CAR⁃HEMATOX 评分系统

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　　5 CRS/ICANS 的处理

　　5.1 概述

　　CRS 和 ICANS 是 CAR⁃T 细胞治疗最常见的并发症，也是临床需要关注和处理的重点和难点，应提前干预，使 CAR⁃T 毒副作用最小化 。

　　5.2 CRS

　　5.2.1 CRS 症状

　　CRS 最常见的症状为高热 、低血压和缺氧 ，并可包括其他器官毒性 。发热通常是 CRS 的第一客观体征，发病较早且峰值较高表明可能发展为重度 CRS 。CRS 的持续时间因患者因素 、肿瘤类型以及CAR⁃T 细胞治疗的类型和剂量而异，但在 CRS 发病的 7d~14d，通过适当的管理，可以缓解 。

　　5.2.2 CRS 分级

　　CRS 分级见表 1。

　　表 1 CRS 分级

　　5.2.3 CRS 分类

　　5.2.3.1 根据发生时间，CRS 分类如下 。

　　a) 急 性 CRS 通 常 发 生 在 CAR ⁃T 细 胞 回 输 后 1 周 ~3 周 。也 有 部 分 迟 发 或 者 慢 性 CRS 的 报道 。根据发生部位和影响范围 CRS 分类如下 。

　　a) 局部 CRS(Local⁃CRS，L⁃CRS)：免疫治疗后病灶局部及周边出现的炎症反应 。可表现为病灶增大，局部“红 、肿 、热 、痛”，病灶周围可伴有浆膜腔积液，甚至出血 、穿孔等 。淋巴瘤可累及全身各器官，不同部位 L⁃CRS 的处理存在其特殊性，具体见表 2。

　　b) 系统性 CRS(Systematic⁃CRS)：即细胞因子释放导致的全身症状 ，如发热 、低血压和缺氧等 。处理方法见表 1。

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　　表 2 不同部位 L_CRS 的处理

　　5.2.4 系统性 CRS 的处理

　　系统性 CRS 的处理见表 3。

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　　表 3 系统性 CRS 的处理

　　5.3 ICANS

　　5.3.1 ICANS 是与 CAR⁃T 细胞治疗相关的第二常见毒性 。所有级别 ICANS 的发生率在 2%~64%之间 ，严重 ICANS 的发生率在 0%~50% 之间 。ICANS 与 CRS 密切相关 ，并且总是在 CRS 后数天出现并达到峰值，很少独立发生 。

　　注：ICANS 的发病机制尚不明确 ，可能与高细胞因子水平 、高肿瘤负荷 、血脑屏障功能异常 、CAR⁃T 细胞的结构以及颅内血管组织表达 CD19 等因素有关 。继发性脑水肿是神经毒性致死的重要原因 。

　　5.3.2 ICANS 的分级见表 4。

　　表 4 ICANS 的分级

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　　5.3.3 ICANS 的处理见表 5。

　　表 5 ICANS 的处理

　　5.4 处理流程

　　针对 CRS 和 ICANS 两个最常见的毒副作用，初步制定了如下处理流程 。

　　a) 评估发生严重 CRS 或者 ICANS 的高危因素(高肿瘤负荷，炎性指标高，血小板低于 20×109 /L)是否存在，分为 CRS 或者 ICANS 高危组和标危组，对高危组患者采取不同的预防措施。

　　b) 对肿瘤特殊部位的评估 ，肺部和脑部的肿瘤浸润分别存在肺水肿 、中枢神经系统毒性的治疗风险，可在 CAR⁃T 治疗前桥接有效治疗;胃肠道的肿瘤浸润有大出血和穿孔风险，可在 CAR ⁃T 治疗前进行外科手术干预等 。

　　c) 在预处理治疗后 1 d~2d 对患者的病情和合并症等情况再次作全面评估 ，部分病情复杂的患者进行多学科协作诊疗评估治疗利弊后决定是否给予后续的 CAR⁃T 细胞输注治疗 。

　　d) ICANS 发 生 于 回 输 CAR ⁃T 细 胞 后 ，多 数 患 者 同 时 存 在 血 小 板 减 少 ，须 与 脑 出 血 相 鉴 别 。 CAR⁃T 细胞回输后凝血功能异常 ，同样存在血栓风险 ，也应与脑梗死鉴别 。通过既往病史 ，及头颅 MRI 检查可鉴别 。

　　e) ICANS 与癫痫发作的临床表现易混淆 。癫痫患者多有脑血管意外病史及癫痫发作史 ，同时应警惕 ICANS 合并癫痫的情况 。治疗应以 ICANS 治疗为主 ，可兼顾癫痫的处理 。按照推荐意见，控制癫痫大发作，同时可给予激素治疗 。

　　6 联合治疗以及其他毒副作用的处理

　　6.1 预处理常用方案

　　目前预处理常用“氟达拉滨(Flu)联合环磷酰胺(CTX)的 FC 方案 ，剂量”。对高危患者可在 FC基础上联合其他化疗药物增加化疗强度 ，以增加治疗疗效 。对 CAR⁃T 细胞体内扩增不佳的患者则可加用 PD⁃1/L1 抗体或其他药物(如“BTK 抑制剂 、免疫调节药物和表观遗传学调节药物”)以提高 CAR

　　T/CI 1423—2026 ⁃T 疗效 。

　　注：针对这些治疗，需要积极的处理各种并发症 。

　　6.2 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征

　　6.2.1 概述

　　噬 血 细 胞 性 淋 巴 组 织 细 胞 增 生 症/巨 噬 细 胞 活 化 综 合 征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis / Macrophage Activation Syndrome，HLH/MAS)是一种涵盖了多种严重免疫功能异常的症候群 。特征性表现为巨噬细胞和淋巴细胞的活化 ，炎性细胞因子升高 ，淋巴细胞的组织浸润以及免疫介导的多器官功能衰竭 。多见于 CRS 恢复期或伴发 CRS 过程中 。

　　注：回输 CAR⁃T细胞后出现难以解释的发热和血细胞减少时，需鉴别 HLH/MAS。

　　6.2.2 HLH/MAS 的处置建议

　　HLH/MAS 的处置建议如下 。

　　——推荐应用：

　　● 密切监测患者生命体征及血常规变化;

　　● 动态监测血清铁蛋白 、甘油三酯 、纤维蛋白原 、NK 细胞活性 、sCD25;

　　● 必要时可做骨髓穿刺检查观察有无嗜血现象 。

　　——推荐尝试应用：

　　● HLH/MAS 确认后 ，推荐使用 IL⁃1 受体激动剂阿那白滞素作为起始治疗 ，加用或不加糖皮质激素 10 mg Q6h 治疗;

　　● 在 48 h 的治疗反应评估后，根据患者的病情变化，可以尝试 JAK⁃2 抑制剂(如芦可替尼治疗 5 mg，PO，QD ⁃ BID)、抗 IFN ⁃ γ 抗 体(如 依 马 利 尤 单 抗)或 低 剂 量 依 托 泊 苷(每 周50 mg~100 mg)化疗;

　　● 上述处理后如病情仍难以控制应及早进行血浆置换 。

　　6.3 肿瘤溶解综合征

　　6.3.1 诊断

　　肿瘤溶解综合征诊断的内容如下 。

　　——患者已充分接受水化和至少一种降尿酸药物治疗，依据 Cairo⁃Bishop 标准及其修订版(如 How ⁃ ard 等)，下述实验室标准中仍然满足至少 2 条：高尿酸血症：成人≥8 .0 mg/dL(476 μmol/L);儿童高于正常上限或较基线升高 25%。

　　——高钾血症：血钾≥6 .0 mmol/L 。

　　——高 磷 血 症 ：成 人 ≥4 .5 mg/dL(1 .5 mmol/L);儿 童 ≥6 .5 mg/dL(2 .1 mmol/L)或 较 基 线 升 高25% 。

　　——低钙血症：校正钙<7 .0 mg/dL(1 .75 mmol/L)或离子钙<1 .12 mmol/L 。

　　——可能伴有心律失常 、猝死 、癫痫 、神经肌肉易激惹 、低血压或心力衰竭 。

　　6.3.2 预防

　　肿瘤溶解综合征的管理分为预防和治疗两个阶段，核心目标是预防或纠正危及生命的电解质紊乱和急性肾损伤 。

　　——风险分层与监测 。

　　● 对任何在院接受初始抗肿瘤治疗的患者进行评估 。

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　　● 高风险因素：大肿块 、高增殖性血液肿瘤(如 Burkitt 淋巴瘤 、急性白血病)、高肿瘤负荷标志物(高尿酸 、高白细胞 、高 LDH)、老年 、肾功能不全 。

　　● 即使传统低风险肿瘤，使用某些靶向/细胞毒性治疗时也需警惕(如维奈克拉)。

　　● 高风险期(治疗后 24 h~72 h)应每 6 h~12 h 监测电解质 、肾功能 、尿酸 。

　　——水化 。

　　● 治疗前 24 h~48 h 开始静脉水化(常用 0.9% 生理盐水)，目标尿量>2 mL/(kg·h)。

　　● 推荐剂量：1 L/m ²/d~3 L/m ²/d，维持至风险最高期过后 。

　　● 避免容量过负荷，因其与死亡率增加相关 。

　　● 不推荐常规碱化尿液，因可能加重高磷血症和低钙血症 。

　　——降尿酸治疗 。

　　● 拉布立酶：重组尿酸氧化酶 ，快速将尿酸转化为可溶性尿囊素 。适用于高风险患者 。用法：单次剂量(1 .5 mg~7 .5 mg)通常足够 ，可根据需要追加 。注意：禁用于 G6PD 缺乏症患者(可引起溶血)。 样本需冰上保存并尽快检测，以防体外降解导致假性低值 。

　　● 别嘌醇/非布司他：黄嘌呤氧化酶抑制剂，减少尿酸生成 。用于低中风险患者的预防 。

　　6.3.3 治疗

　　6.3.3.1 强化监测

　　增加实验室检查频率，持续心电监护直至代谢紊乱纠正 。

　　6.3.3.2 高钾血症的紧急处理

　　高钾血症紧急处理的内容如下 。

　　——指征 。

　　● 血钾>6.5 mmol/L 或出现心电图改变/症状 。

　　——措施 。

　　● 稳定心肌：静脉输注钙剂 。

　　● 促进钾向细胞内转移：胰岛素+葡萄糖 、β2 受体激动剂(如沙丁胺醇)。

　　● 促进钾排出：袢利尿剂(肾功能正常或轻度受损时)、阳离子交换树脂(如环硅酸锆钠)。

　　● 肾脏替代治疗：严重或难治性高钾血症 。

　　6.3.3.3 高磷血症与低钙血症的管理

　　高磷血症是当前 TLS 相关急性肾损伤的主要原因 。

　　——措施：加强水化利尿 。 口服磷酸盐结合剂(减少胃肠道吸收)。

　　——肾脏替代治疗：尤其适用于严重高磷血症 、症状性低钙血症或急性肾损伤患者 。连续性肾脏替代治疗优于间歇性血液透析，能更平稳地清除磷并防止反跳 。

　　——低钙血症：通常随高磷血症纠正而改善 。无症状者不推荐常规补钙 ，因可能加重钙磷产物沉积 。仅对有神经肌肉症状或心律失常者谨慎补钙 。

　　6.4 感染

　　6.4.1 概述

　　由于清淋化疗 、B 淋巴细胞缺失及免疫球蛋白下降 ，CAR⁃T 细胞治疗的患者感染率增加 。流行病学调查结果显示 ，接受 CAR⁃T 细胞治疗后 1 年~2 年内 ，各种类型感染发生率约为 55% ，其中≥3 级

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　　的严重感染约为 33% ，侵袭性真菌(含霉菌)感染约 8% ，因严重感染导致死亡的约 5% ，CRS 反应期合并感染的死亡率高，因此感染的防控是 CAR⁃T 细胞治疗过程中的重点内容 。

　　6.4.2 细菌、真菌和病毒感染的防控

　　6.4.2.1 严重或危及生命的感染约有 10% 是从 CAR⁃T 细胞回输前(预处理期)开始的 ;CAR⁃T 细胞治疗后 1 个月内感染最为突出 ，发生率可高达 40% ，大部分为细菌感染 ，主要集中在细胞输注后的 2周内，侵袭性真菌感染罕见;30d 后以病毒感染为主 。

　　6.4.2.2 风险因素包括既往 ASCT/allo⁃HCT 、桥接治疗和类固醇/托珠单抗用于 CRS/ICANS 治疗 。

　　6.4.2.3 细菌 、真菌和病毒感染的处理原则见表 6。

　　表 6 细菌、真菌和病毒感染的处理原则

　　6.4.3 乙肝病毒再激活

　　6.4.3.1 HBV 再激活定义为在接受免疫抑制治疗或化学治疗时 ，慢性 HBV 感染者或乙型肝炎康复者HBV DNA 较 基 线 升 高 ≥100 倍 ，或 基 线 HBV DNA 阴 性 者 转 为 阳 性 ，或 HBsAg 由 阴 性 转 为 阳 性 ; HBsAg 血清阳性以及感染已痊愈 、HBsAg 血清阴性但乙肝核心抗体阳性和/或表面抗体阳性的患者均 有 发 生 乙 肝 病 毒 再 激 活 的 可 能 ，而 CAR ⁃T 细 胞 治 疗 可 以 诱 导 持 久 的 B 细 胞 再 生 障 碍 ，可 能 导 致HBV 再 激 活 ;严 重 者 发 生 肝 炎 症 状 ，甚 至 出 现 暴 发 性 肝 衰 竭 而 死 亡 。慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 患 者 的HBV 再激活率为 0%~20% ;HBV 再激活多发生在 CAR⁃T 细胞输注后 6 个月内 ，也可能在 CAR⁃T细胞治疗后 1 年以上发生晚期 HBV 再激活 。

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　　6.4.3.2 高危人群：男性 、高龄 (≥50 岁)和阳性病毒因素(如 HBsAg 阳性 、HBeAg 阳性和 HBV⁃DNA水平升高)。

　　6.4.3.3 HBV 再激活管理策略见表 7。

　　表 7 HBV 再激活管理策略

　　7 B 细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症

　　7.1 概述

　　B 细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症是 CAR⁃T 细胞治疗后的特征性不良反应之一 ，几乎所有接受CAR⁃T 细胞治疗患者均会呈现不同程度的 B 细胞缺乏症 ，以及由此导致的体液免疫功能不全相关的感染风险 。

　　7.2 常规辅助治疗手段

　　预防性静注人免疫球蛋白输注已成为 CAR⁃T 细胞治疗后患者的常规辅助治疗手段 ，具体使用原则如下 。

　　——B 细胞绝对值计算方法 ：B 细胞绝对值 = 白细胞总数× 淋巴细胞% ×(CD19+ 或 CD20+)

　　细胞% 。

　　——定义/范围：B 细胞绝对值<61/μL;IgG≤400 mg/dL 。

　　——处理策略：

　　● 替代治疗：静注人免疫球蛋白(5g×3d 静滴)。

　　● 输注频次：CAR⁃T 细胞回输后每月 1 次 ，直至 B 细胞恢复至正常范围或 CAR⁃T 细胞输注满 6 个月;高危人群(IgG≤4 g/L;严重感染 、持续感染或反复感染者)持续每月 1 次，直至高危因素解除 。

　　● 针对高危人群，注意定期监测血清 IgG，IgM，IgA 及 CD19+或 CD20+B 细胞数量等 。

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　　8 ICAHT

　　8.1 概述

　　CAR⁃T 治疗后血细胞减少的主要临床要点是重度和/或长期中性粒细胞减少，而孤立性血小板减少或贫血是罕见事件，因此 ICAHT 采用基于中性粒细胞减少症的 CAR⁃HEMATOX 分级系统(见图 1)。

　　8.2 ICAHT 的分级

　　8.2.1 早期 ICAHT(第 0 天~第 30 天)：基于中性粒细胞减少的程度和持续时间进行分级 。如中性粒细胞绝对计数(ANC)<500/μL 持续 1 d~6 d 为 Ⅰ 级 ;ANC<500/μL 持续 7 d~13 d 为 Ⅱ 级 ;ANC< 500/μL 持续≥14d 为Ⅲ级;ANC<100/μL 持续≥7d 为Ⅳ级 。

　　8.2.2 晚期 ICAHT(第 30 d 后)测量≥2 个时间点，或非一过性中性粒细胞减少症：根据中性粒细胞减少的程度分级 。如 ANC<1 500/μL 为 Ⅰ级;ANC<1 000/μL 为Ⅱ级;ANC<500/μL 为Ⅲ级 ;ANC< 100/μL 为Ⅳ级 。

　　8.3 ICAHT 的管理

　　ICAHT 的管理见表 8。

　　表 8 ICAHT 的管理

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　　表 8 ICAHT 的管理( 续 )

　　8.4 中性粒细胞减少的管理

　　中性粒细胞减少的管理见表 9。

　　表 9 中性粒细胞减少的管理

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　　表 9 中性粒细胞减少的管理( 续 )

　　9 心血管毒性

　　9.1 10%~20% 的 CAR⁃T 细胞治疗患者会出现心血管并发症 ，CAR⁃T 细胞输注前应进行全面的心血管评估 、适当的监测以及风险降低策略以减少 CAR⁃T 心血管并发症 。

　　注：CAR⁃T 细胞治疗发生心血管毒性的风险因素包括≥2 级 CRS、疾病负荷高以及既往暴露于心脏毒素(包括蒽环类药物 、放疗和酪氨酸激酶抑制剂)后出现的心功能不全 。

　　9.2 心血管毒性管理的内容如下 。

　　a) 基线血清心脏生物标志物(肌钙蛋白 、N⁃末端脑钠肽原)升高可能预示 CAR⁃T 心脏毒性发生风险增加 。

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　　b) 心电图(ECG)排除潜在的心律失常和 QT 间期延长(作为心脏复极异常的替代标志)。

　　c) 经胸超声心动图(TTE)确定基线左室射血分数(LVEF)和舒张功能以识别既有左心室收缩功能障碍 。

　　d) 在影像质量差的情况下可考虑心脏磁共振(CMR)，包括 PET 示心包/心肌受累的患者 ，以评估淋巴瘤浸润情况 。

　　e) 入院时，应记录基线“净重 ”和每日体重;体重增加作为液体超负荷的替代标志，应立即进行再次心脏评估(血清生物标志物 、ECG 、TTE 和心脏病专家复核)。

　　10 二次肿瘤

　　10.1 CAR⁃T 细胞治疗后有罹患二次肿瘤的风险 。据报道 ，CAR⁃T 治疗后继发恶性肿瘤的发生率约15% ，CD19 CAR⁃T 治疗后继发性髓系肿瘤的发生率从 0.9%~12 .9% 不等 ，MDS 发生率约为 5% ，发生时间为 CAR⁃T 细胞治疗后>1 年 ，ZUMA⁃1 和 ZUMA⁃9 研究的 MDS 发病率最高 ，为 12.9% ，发生时间中位数为 13.5 个月(4 个月~26 个月)。 年龄≥65 岁的患者发生二次原发肿瘤的风险更高 。

　　与原发性 MDS 相比 ，继发性 MDS 会导致更差的预后 ，且大多数患者属于高风险或极高风险类别，唯一治疗方法仍然是 allo⁃HSCT 。

　　10.2 对于 CAR⁃T 细胞治疗后可能发生的二次肿瘤，应早发现 、早诊断 、早治疗，诊疗内容如下：

　　a) 规律定期复查，如 PET⁃CT，骨髓穿刺检查，血常规 、乳酸脱氢酶 、肿瘤标记物等;

　　b) 表观遗传学药物联合治疗或能改善预后 。

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